美國醫(yī)療器械監(jiān)管至今已有一百多年的歷史，而其監(jiān)管部門美國食品藥品管理局(以下簡稱“FDA”)也已從1862年美國農(nóng)業(yè)部的一個(gè)化學(xué)辦公室發(fā)展成為世界上重要的食品、藥品、醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)。由于美國最早立法管理醫(yī)療器械，其創(chuàng)立的分類管理辦法已被普遍接受，因此美國管理醫(yī)療器械的法規(guī)和模式在國際上有很大的影響力。下面將從幾方面對其管理概況進(jìn)行介紹，以期能夠借鑒其先進(jìn)的監(jiān)管理念和經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)并找出更加適合我國國情的醫(yī)療器械監(jiān)管方式。

一、立法狀況

1976年美國國會(huì)正式通過了《食品、藥品和化妝品法》(Federal Food，Drug，and Cosmetic Act，簡稱“FD&C Act”)修正案，加強(qiáng)了對醫(yī)療器械進(jìn)行監(jiān)督和管理的力度，并確立了對醫(yī)療器械實(shí)行分類管理的辦法。這是國際上第一個(gè)國家立法，并規(guī)定由政府行政部門對醫(yī)療器械進(jìn)行監(jiān)督管理。而在后續(xù)的30多年間，美國國會(huì)又先后通過了醫(yī)療器械安全法案 (SMDA)、乳腺X線設(shè)備質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)法案(MQSA)、FDA監(jiān)管現(xiàn)代化法案(FDAMA)、醫(yī)療器械申報(bào)費(fèi)用和現(xiàn)代化法案 (MDUFMA) 、醫(yī)療器械申報(bào)費(fèi)用穩(wěn)定法案 (MDUFSA) 、FDA 修正法案 (FDAAA)等一系列規(guī)定，在1976年修正案的基礎(chǔ)上又增加了許多內(nèi)容，始終確保法規(guī)與醫(yī)療器械發(fā)展相適應(yīng)。

美國聯(lián)邦食品藥品和化妝品法令是美國聯(lián)邦法典第九章，通常稱其為標(biāo)題21(Title 21)。此部分是對食品、藥物、醫(yī)療器械的規(guī)定，共9卷，由1-99部分、100-169部分、170-199部分、200-299部分、300-499部分、500-599部分、600-799部分、800-1299部分以及1300部分至結(jié)束組成，其中前8卷(1-1299部分)包括第I章—食品及藥物管理局、衛(wèi)生和福利部。第9卷(1300部分至結(jié)束)包括第II章—禁藥取締機(jī)構(gòu)、律政司署以及第III章—國家藥物控制政策辦公室。

而在這些卷當(dāng)中，第8卷的800-1299部分為醫(yī)療器械的法令，依產(chǎn)品要求不同分為5個(gè)子章節(jié)，分別為子章節(jié)H—醫(yī)療器械、子章節(jié)I—乳腺造影質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)法案、子章節(jié)J—放射衛(wèi)生、子章節(jié)K【預(yù)留】、子章節(jié)L—食品及藥物管理局依照某些其他的法案執(zhí)行的法規(guī)。在這些子章節(jié)中，對醫(yī)療器械監(jiān)管的不同環(huán)節(jié)，如對標(biāo)識、廠商、召回的權(quán)限、質(zhì)量體系規(guī)章、醫(yī)療設(shè)備分級程序、性能標(biāo)準(zhǔn)形成的程序等內(nèi)容分別進(jìn)行了規(guī)定，均用“第XXXX.XXXX節(jié)”這種法規(guī)代碼的形式表示。對于通用概念性內(nèi)容，在法規(guī)代碼后一般會(huì)給出詳細(xì)的描述，包括定義、使用目的、一般要求和原始出處;而對于具體的醫(yī)療器械項(xiàng)目，則列出其通用項(xiàng)目名稱、定義、分類、要求及原始出處。

二、組織機(jī)構(gòu)設(shè)置及運(yùn)作方式

(一)組織機(jī)構(gòu)設(shè)置

FDA是美國人類和健康服務(wù)部(Department of Health & Human Services，簡稱“DHHS”)的下設(shè)機(jī)構(gòu)之一。其組織架構(gòu)類似于我國的海關(guān)系統(tǒng)，為垂直管理，由FDA總部和美國各大區(qū)、地區(qū)派駐機(jī)構(gòu)組成，人員統(tǒng)一由FDA管理。截至目前，F(xiàn)DA共有超過10000名雇員，其中近三分之二的雇員在FDA總部工作，而其他近三分之一的雇員則在包括5個(gè)大區(qū)辦公室和20個(gè)地區(qū)辦公室在內(nèi)的近150個(gè)辦公室和實(shí)驗(yàn)室工作。

FDA總部共由生物制品評價(jià)研究中心(CBER)、器械和放射產(chǎn)品健康中心(CDRH)、藥物評價(jià)研究中心(CDER)等部門組成。除血源篩查的醫(yī)療器械由生物制品評價(jià)研究中心(CBER)負(fù)責(zé)管理外，其余的醫(yī)療器械產(chǎn)品均由器械和放射產(chǎn)品健康中心(CDRH)負(fù)責(zé)管理。

其中，器械和放射產(chǎn)品健康中心主要負(fù)責(zé)下列工作：

1.對科研或者臨床用途的醫(yī)療器械申請進(jìn)行審查。

2.收集、分析并處理醫(yī)療器械和放射性電子產(chǎn)品在使用中有關(guān)損傷和其他經(jīng)驗(yàn)的信息。

3.為放射性電子產(chǎn)品和醫(yī)療器械建立良好生產(chǎn)實(shí)踐規(guī)范(Good Manufacturing Practice，簡稱GMP)以及性能標(biāo)準(zhǔn)，并組織實(shí)施。

4.對醫(yī)療器械和放射性電子產(chǎn)品的符合性進(jìn)行監(jiān)管。

5.為小規(guī)模醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)提供技術(shù)性及其他非經(jīng)濟(jì)性幫助。

CDRH下設(shè)六個(gè)辦公室，有器械評價(jià)辦公室、科學(xué)及工程技術(shù)辦公室、體外診斷試劑評價(jià)安全辦公室、交流教育辦公室、符合性辦公室以及生物統(tǒng)計(jì)和監(jiān)督辦公室，約有雇員1100人，負(fù)責(zé)不同種類、不同方面醫(yī)療器械的管理。

(二)運(yùn)作方式

在美國，醫(yī)療器械的上市前審批由FDA總部進(jìn)行統(tǒng)一管理，雖然有一部分產(chǎn)品可由第三方機(jī)構(gòu)進(jìn)行審評，但最終的批準(zhǔn)權(quán)都還是在FDA總部，大區(qū)辦公室和地區(qū)辦公室等地方派駐機(jī)構(gòu)都沒有上市前審批的權(quán)限。而地方派駐機(jī)構(gòu)主要是在日常監(jiān)管中發(fā)揮作用，他們在法律授予的職責(zé)范圍內(nèi)完成自己的工作，并協(xié)助FDA總部完成一些其他工作。

三、產(chǎn)品分類

FDA對醫(yī)療器械實(shí)行分類管理，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級和管理程度把醫(yī)療器械分成3類進(jìn)行上市前管理。FDA從科學(xué)、工程和臨床專家以及消費(fèi)者和工業(yè)組織推薦的候選人中挑選出一些專家組成分類專家委員會(huì)，其中消費(fèi)者和工業(yè)組織代表沒有投票權(quán)。FDA會(huì)根據(jù)專家委員會(huì)的建議最終決定醫(yī)療器械產(chǎn)品的詳細(xì)分類，在定期公布這些分類結(jié)果的同時(shí)，每年還會(huì)對法規(guī)代碼庫進(jìn)行更新。

I類產(chǎn)品為“普通管理(General Controls)”產(chǎn)品，是指風(fēng)險(xiǎn)小或無風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品，如醫(yī)用手套、壓舌板、手動(dòng)手術(shù)器械等，這類產(chǎn)品約占全部醫(yī)療器械的30%。FDA對這些產(chǎn)品大多豁免上市前通告程序，一般生產(chǎn)企業(yè)向FDA提交證明其符合GMP并進(jìn)行登記后，產(chǎn)品即可上市銷售。

II類產(chǎn)品為“普通+特殊管理(General & Special Controls)”產(chǎn)品，其管理是在“普通管理”的基礎(chǔ)上，還要通過實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)管理或特殊管理，以保證質(zhì)量和安全有效性的產(chǎn)品，這類產(chǎn)品約占全部醫(yī)療器械的62%。FDA只對少量的II類產(chǎn)品豁免上市前通告程序，其余大多數(shù)產(chǎn)品均要求進(jìn)行上市前通告(510K)。生產(chǎn)企業(yè)須在產(chǎn)品上市前90天向FDA提出申請，通過510K審查后，產(chǎn)品才能夠上市銷售。

III類產(chǎn)品為“上市前批準(zhǔn)管理(Pre-market Approval，PMA)”產(chǎn)品，是指具有較高風(fēng)險(xiǎn)或危害性，或是支持或維護(hù)生命的產(chǎn)品，例如人工心臟瓣膜、心臟起搏器、人工晶體、人工血管等，這類產(chǎn)品約占全部醫(yī)療器械的8%。FDA對此類產(chǎn)品采用上市前批準(zhǔn)制度，生產(chǎn)企業(yè)在產(chǎn)品上市前必須向FDA提交PMA申請書及相關(guān)資料，證明產(chǎn)品質(zhì)量符合要求，在臨床使用中安全有效。FDA在收到PMA申請后45天內(nèi)通知生產(chǎn)企業(yè)是否對此申請立案審查，并在180天(不包括生產(chǎn)企業(yè)重新補(bǔ)充資料的時(shí)間)內(nèi)對接受的申請做出是否批準(zhǔn)的決定，只有當(dāng)FDA做出批準(zhǔn)申請的決定后，該產(chǎn)品才能上市銷售。

總體來講，F(xiàn)DA總部對近60%的醫(yī)療器械進(jìn)行上市前通告(510K)或者上市前批準(zhǔn)(PMA)的審查。

四、注冊形式及審批過程

在前面我們已經(jīng)提到FDA按風(fēng)險(xiǎn)等級對醫(yī)療器械實(shí)行分類管理，并由FDA總部對近60%的醫(yī)療器械進(jìn)行上市前通告(510K)或者上市前批準(zhǔn)(PMA)的審查，下面，將逐項(xiàng)地對不同種類產(chǎn)品的注冊形式和審批過程進(jìn)行詳細(xì)描述。

(一) 豁免上市前通告的產(chǎn)品

絕大多數(shù)的I類產(chǎn)品和少量II類產(chǎn)品屬于豁免上市前通告的產(chǎn)品，這類產(chǎn)品上市無需經(jīng)過FDA審批，只需生產(chǎn)企業(yè)確認(rèn)其產(chǎn)品符合相關(guān)規(guī)定，如：產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識符合21CFR801、809、812的要求，產(chǎn)品設(shè)計(jì)和生產(chǎn)符合21CFR820的要求等，并由生產(chǎn)企業(yè)向FDA提交保證其產(chǎn)品符合GMP的備案表后，這類產(chǎn)品就能夠上市銷售。

(二)需要進(jìn)行上市前通告(510K)的產(chǎn)品

1.上市前通告(510K)的流程

510K是指通過對擬上市產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品在安全性和有效性方面進(jìn)行比較，在得出實(shí)質(zhì)性等同(Substantial Equivalence，簡稱SE)結(jié)論的前提下，進(jìn)而獲得擬上市產(chǎn)品可以合法銷售的上市前通告的一條法規(guī)路徑。絕大多數(shù)II類產(chǎn)品屬于需要進(jìn)行上市前通告(510K)的產(chǎn)品，這類產(chǎn)品是在普通管理的基礎(chǔ)上增加一些特殊要求，如：對標(biāo)識的特殊要求、符合某些性能標(biāo)準(zhǔn)、符合FDA的指南等，以確保其臨床使用中的安全性和有效性。這類產(chǎn)品通常要由申請人提交資料證明其與已上市產(chǎn)品實(shí)質(zhì)性等同(SE)，經(jīng)過FDA審查并取得510K確認(rèn)信后方可上市銷售。同時(shí)，因其所涉及的具體情況不同，上市前通告又分為傳統(tǒng)510K(Traditional 510K)、簡略510K(Abbreviated 510K)和特殊510K(Special 510K)三個(gè)類型。下面將在表1中給出這三種不同類型申請的具體內(nèi)容。

傳統(tǒng)510K簡略510K特殊510K

適用情況1. 不適用于特殊510K和簡略510K。

2. 擬上市產(chǎn)品第一次進(jìn)入市場。

3. 對產(chǎn)品預(yù)期用途有重大改變或具有新的預(yù)期用途。1. 特殊控制已經(jīng)確立。

2. FDA已有指南文件。

3. 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)已被FDA認(rèn)可。1. 對已經(jīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品進(jìn)行改變，但改變不涉及對產(chǎn)品預(yù)期用途和科學(xué)技術(shù)產(chǎn)生重大影響。

2. 摘要信息是基于設(shè)計(jì)控制的。

所提交的資料1. 一般信息，包括：產(chǎn)品名稱，生產(chǎn)單位和滅菌單位名稱、地址、注冊號及產(chǎn)品分類。

2. 摘要與證明，包括：摘要，真實(shí)性及準(zhǔn)確性聲明，預(yù)期用途聲明。

3. 器械描述，包括原理、操作及包裝。

4. 標(biāo)簽標(biāo)識樣稿

5. 已上市產(chǎn)品信息。

6. 對比實(shí)驗(yàn)信息，包括對實(shí)質(zhì)性等同的判定。

7. 分析性能數(shù)據(jù)，包括體內(nèi)、體外以及生物相容性研究等內(nèi)容。

8. 滅菌信息，包括有效期。

9. 軟件確認(rèn)。1. 與FDA所認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)或指南一致性的總結(jié)資料。

2. 與FDA所認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)或指南一致的符合性聲明。1. 包括風(fēng)險(xiǎn)分析和設(shè)計(jì)驗(yàn)證在內(nèi)的設(shè)計(jì)控制總結(jié)資料。

2. 關(guān)于設(shè)計(jì)控制的符合性聲明以及關(guān)于產(chǎn)品變化的情況說明。

審批時(shí)限90天90天30天

表1 三種類型510K申請對照

申請人應(yīng)根據(jù)擬申請上市產(chǎn)品的情況在產(chǎn)品上市90天前向FDA提出不同的510K申請并報(bào)送相關(guān)資料，F(xiàn)DA在收到申請人提交的510K申請和相關(guān)資料后，首先會(huì)返回給申請人一封收到申請的確認(rèn)信，并給予該申請一個(gè)K號，隨后申請產(chǎn)品將在相應(yīng)的部門進(jìn)行審查，審查部門被要求在30天內(nèi)對申請資料進(jìn)行審查，并作出是需要申請人補(bǔ)充資料還是出具判斷信。如需要補(bǔ)充資料，則以官方書面方式通知申請人需補(bǔ)充何種資料。待申請人按要求補(bǔ)充完申報(bào)資料后，審查部門會(huì)重新開始進(jìn)行一個(gè)為期90天或30天的審查過程，根據(jù)補(bǔ)充資料及原申報(bào)資料的綜合情況對該510K申請做出最終判斷。如判斷為與已上市產(chǎn)品實(shí)質(zhì)性等同，則發(fā)給申請人一封實(shí)質(zhì)性等同的確認(rèn)信，也就是我們經(jīng)?？吹降?10K信，該產(chǎn)品就可以上市銷售了。如判斷為與已上市產(chǎn)品不是實(shí)質(zhì)性等同，則發(fā)給申請人一封非實(shí)質(zhì)性等同的確認(rèn)信，告知申請人可以用新的信息重新提交另一份510K申請或者提出PMA申請。至此，一份510K的審查就進(jìn)行完畢了。

2.實(shí)質(zhì)性等同(SE)的判定標(biāo)準(zhǔn)

顧名思義，實(shí)質(zhì)性等同是指擬上市產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品相比，在安全性和有效性方面達(dá)到了相同水平。在美國，已上市產(chǎn)品是指滿足下列條件之一的產(chǎn)品：

(1)1976年5月28日前合法上市的。

(2)從III類被重新劃分到II類和I類的。

(3)經(jīng)過510K審查被認(rèn)定為實(shí)質(zhì)性等同的。

與已上市產(chǎn)品進(jìn)行對比后，達(dá)到下列標(biāo)準(zhǔn)之一的則被認(rèn)為達(dá)到實(shí)質(zhì)性等同：

(1)具有相同的預(yù)期用途及技術(shù)參數(shù)。

(2)具有相同的預(yù)期用途及不同的技術(shù)參數(shù)，但沒有引起安全性、有效性方面新的問題，且能夠證明與已上市產(chǎn)品具有相同的安全性和有效性，相關(guān)信息已提交給FDA。

(三)需要進(jìn)行上市前批準(zhǔn)(PMA)的產(chǎn)品

1.PMA的申請

所有的III類產(chǎn)品和新產(chǎn)品均屬于需要經(jīng)過上市前批準(zhǔn)(PMA)方可合法上市，申請人必須按照21CFR814.20的要求向FDA提出PMA申請并報(bào)送相關(guān)資料。

PMA申請根據(jù)情況不同可分為新的PMA申請和PMA補(bǔ)充申請，其中新的PMA申請是指申請人對所生產(chǎn)的從未被FDA批準(zhǔn)過的III類產(chǎn)品或新產(chǎn)品提出的申請，而PMA補(bǔ)充申請則是申請人擬對一個(gè)已批準(zhǔn)PMA申請的產(chǎn)品進(jìn)行影響安全性和有效性的改變前提出的申請。

對于上述PMA申請，F(xiàn)DA將在收到申請后的45天內(nèi)，書面通知申請人該申請是否已經(jīng)被立案審查。如果FDA拒絕立案，將書面通知申請人申請中存在的缺陷及拒絕立案的理由，申請人可以選擇按照通知要求補(bǔ)充資料后重新申請，也可以要求重新討論或者復(fù)審;如果FDA決定立案審查，書面通知中將包含該P(yáng)MA的引用編號和立案日期，并開始為期180天的審查。

2.PMA的審查過程

FDA對該P(yáng)MA申請進(jìn)行行政性、科學(xué)性和法規(guī)性審查的同時(shí)，該申請還將被顧問委員會(huì)審查，顧問委員會(huì)審查后會(huì)向FDA提交一份包括有對該P(yáng)MA的建議及做出這些建議的根據(jù)的報(bào)告，F(xiàn)DA會(huì)綜合上述審查結(jié)果做出結(jié)論，一般有以下兩種情況：

(1)如未發(fā)現(xiàn)該P(yáng)MA申請具有21CFR814.45中規(guī)定的任意一種拒絕批準(zhǔn)的情形，則FDA將為申請人發(fā)布一項(xiàng)批準(zhǔn)該P(yáng)MA申請的指令，并給申請人寄去可批準(zhǔn)信件，可批準(zhǔn)信件中包括FDA要求申請人提供的信息或?yàn)楂@得批準(zhǔn)要求申請人符合的條件。申請人在收到可批準(zhǔn)信件后可向FDA做出按照信件要求修正該P(yáng)MA，或者申請?jiān)賹彶?，或撤銷該P(yáng)MA申請的答復(fù)。

(2)如認(rèn)為該P(yáng)MA申請具有21CFR814.45中規(guī)定的一種或幾種拒絕批準(zhǔn)的情形，則FDA將給申請人寄去不可批準(zhǔn)信件，不可批準(zhǔn)信件中包括申請中存在的缺陷、適用依據(jù)及確定該P(yáng)MA可被批準(zhǔn)要求申請人采取的措施。申請人在收到不可批準(zhǔn)信件后可向FDA做出按照信件要求修正該P(yáng)MA，或者申請?jiān)賹彶?，或者撤銷該P(yáng)MA申請的答復(fù)。

3.PMA修正

在PMA申請已被立案之后，申請人可以對尚未做出最后決定的PMA申請或PMA補(bǔ)充申請主動(dòng)進(jìn)行修改，但應(yīng)說明提交修改的原因。FDA也可要求申請人修正PMA申請或PMA補(bǔ)充申請中的任何信息以便于FDA或適當(dāng)?shù)念檰栁瘑T會(huì)完成對上述申請的審查。

4.PMA判定

根據(jù)申請人答復(fù)的不同，F(xiàn)DA也會(huì)做出下列不同的判定：

(1)申請人根據(jù)信件要求提交了PMA修正，且經(jīng)過審查符合相關(guān)要求，F(xiàn)DA會(huì)發(fā)給申請人PMA批準(zhǔn)信，一般在該批準(zhǔn)信內(nèi)FDA會(huì)按照21CFR814.82的規(guī)定增加對該P(yáng)MA批準(zhǔn)后的要求。

(2)申請人未在180天內(nèi)以書面形式對FDA發(fā)出的書面修正、可批準(zhǔn)或不可批準(zhǔn)信件進(jìn)行答復(fù)，或以書面形式通知FDA已撤銷該P(yáng)MA申請，F(xiàn)DA將會(huì)作出撤銷該P(yáng)MA的決定。

(3)如果申請人按照可批準(zhǔn)或不可批準(zhǔn)信件的要求遞交了修正，但在法規(guī)中依然有拒絕批準(zhǔn)的根據(jù);或申請人以書面形式通知FDA將不遞交要求的修正的，F(xiàn)DA將會(huì)做出拒絕批準(zhǔn)該P(yáng)MA的決定。

5.PMA再遞交

PMA申請或PMA補(bǔ)充申請被撤銷或者PMA申請或PMA補(bǔ)充申請被拒絕批準(zhǔn)后，申請人可以對上述申請?jiān)俅芜f交，但應(yīng)與21CFR814.20或814.39的要求一致，并且包括第一次遞交時(shí)分派的PMA編號和申請人再次遞交該申請的原因。

(四)可由第三方(Third Party)審核的產(chǎn)品

對于占有60%美國市場份額的II類產(chǎn)品，F(xiàn)DA在麻醉、心血管、臨床化學(xué)、牙科、耳鼻喉、腸胃、整形外科、常規(guī)設(shè)備、血液學(xué)、免疫學(xué)、微生物學(xué)、神經(jīng)學(xué)、產(chǎn)科、眼科、病理學(xué)、物理治療學(xué)、放射學(xué)和毒物學(xué)等15類產(chǎn)品范疇中，抽取了部分產(chǎn)品(I類和II類需要完成510(K)申報(bào)方能進(jìn)入美國市場、不屬于植入式、支持或維護(hù)生命設(shè)備、且不需要進(jìn)行人體臨床研究的產(chǎn)品)授權(quán)給了11家機(jī)構(gòu)(表2所示)進(jìn)行第三方審核，從而加快了這類產(chǎn)品完成美國市場準(zhǔn)入的進(jìn)度。(當(dāng)然，對于可由第三方審核的醫(yī)療器械，制造商仍然可以向FDA直接申請市場準(zhǔn)入審核，而并非必須要經(jīng)由第三方機(jī)構(gòu)。)

BRITISH STANDARDS INSTITUTIONTUV SUD AMERICA, INC.

CENTER FOR MEASUREMENT STANDARDS OF INDUSTRIALUNDERWRITERS LABORATORIES, INC.

CITECHCHEIROON BV

INTERTEK TESTING SERVICESKEMA QUALITY B.V.

NIOM - SCANDINAVIAN INSTITUTE OF DENTAL MATERIALSREGULATORY TECHNOLOGY SERVICES, LLC

TUV RHEINLAND OF NORTH AMERICA, INC.

表2 FDA授權(quán)第三方審核機(jī)構(gòu)列表

1.成為FDA授權(quán)第三方審核機(jī)構(gòu)應(yīng)具備的資格

美國食品藥品及化妝品法案FD&C Act第704條款規(guī)定了成為FDA授權(quán)第三方審核機(jī)構(gòu)應(yīng)滿足的基本要求：

(1)必須是合法的實(shí)體機(jī)構(gòu)，但不得隸屬于聯(lián)邦政府。必須是不受制造商、供應(yīng)商或賣主控制的獨(dú)立組織，不和制造商、供應(yīng)商和賣主之間有組織結(jié)構(gòu)上、實(shí)際性的和財(cái)務(wù)上的利益關(guān)系，并且不從事醫(yī)療器械的設(shè)計(jì)、裝配、銷售或維修工作。

(2)必須有足夠的擁有審核和檢查經(jīng)驗(yàn)、技巧及受過必須培訓(xùn)和教育的工作人員，F(xiàn)DA要求第三方審核機(jī)構(gòu)工作人員應(yīng)當(dāng)熟悉美國食品藥品及化妝品法案(FD&C Act)、公眾健康服務(wù)法(Public Health Service Act)以及21CFR相關(guān)法規(guī)的要求。

(3)FDA將采用TPRB(Third Party Recognition Board)程序來評估申報(bào)機(jī)構(gòu)是否具備第三方審核能力。

2.FDA授權(quán)第三方審核機(jī)構(gòu)市場準(zhǔn)入審核流程：

第三方機(jī)構(gòu)在對制造商遞交的市場準(zhǔn)入文檔進(jìn)行初步審核后，將審核意見、建議以及510(K)文檔轉(zhuǎn)交給FDA，按照法規(guī)的要求，F(xiàn)DA必須在30天之內(nèi)作出是否頒發(fā)市場準(zhǔn)入許可信的決定。選擇FDA授權(quán)第三方審核機(jī)構(gòu)與選擇直接向FDA遞交市場準(zhǔn)入審核差異表如下所示：

編號項(xiàng)目名稱選擇FDA授權(quán)第三方審核機(jī)構(gòu)直接向FDA遞交

1FDA User Fee

(2007年財(cái)政年)一般是FDA User Fee的2-3倍4180美元

2市場準(zhǔn)入文檔審核時(shí)間第三方機(jī)構(gòu)一般在30天之內(nèi)完成文檔審核，并將審核意見反饋給FDA后，若FDA無補(bǔ)充問題的要求，則會(huì)在30天之內(nèi)(一般是15天)頒發(fā)市場準(zhǔn)入許可信。90天

3補(bǔ)充問題的回復(fù)時(shí)間(若有)第三方會(huì)采取及時(shí)交流的方式30天

4補(bǔ)充問題回復(fù)后FDA頒發(fā)市場準(zhǔn)入許可信時(shí)間30天(一般是15天)法規(guī)規(guī)定為90天(一般是60天)

3.FDA對第三方審核機(jī)構(gòu)的監(jiān)管

隸屬于FDA器械和放射衛(wèi)生中心(CDRH)的投訴監(jiān)督辦公室(OC)將對FDA授權(quán)的第三方審核機(jī)構(gòu)依法進(jìn)行監(jiān)管。

FDA將會(huì)對由第三方審核機(jī)構(gòu)完成的審核項(xiàng)目進(jìn)行復(fù)審，并定期對第三方審核機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢查，以確保它們按照法規(guī)的要求進(jìn)行相關(guān)審核工作并記錄過程。當(dāng)有足夠的證據(jù)表明，第三方審核機(jī)構(gòu)與申報(bào)者之間存在著利益關(guān)系，F(xiàn)DA將會(huì)按照FD&C Act 704條款的要求啟動(dòng)撤銷第三方審核機(jī)構(gòu)資格的程序。

FD&C Act 704條款規(guī)定，當(dāng)?shù)谌綄徍藱C(jī)構(gòu)未按照標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)的要求履行程序，對公眾健康帶來威脅，或與設(shè)備制造商等機(jī)構(gòu)之間存在利益關(guān)系時(shí)，F(xiàn)DA將會(huì)撤銷第三方審核機(jī)構(gòu)資格。而截止到目前為止，F(xiàn)DA尚未對已經(jīng)授權(quán)的第三方審核機(jī)構(gòu)做出撤銷資格的判定。

五、臨床研究的管理

在美國，有10%-15%的II類產(chǎn)品在申請上市前通告(510K)及全部III類產(chǎn)品在申請上市前批準(zhǔn)(PMA)時(shí)，都必須提交臨床研究資料。

對于需要提交臨床研究資料的產(chǎn)品，根據(jù)其風(fēng)險(xiǎn)程度的不同，又分為具有重大風(fēng)險(xiǎn)的器械(Significant Risk Device)和不具有重大風(fēng)險(xiǎn)的器械(Non-Significant Risk Device)。其中，具有重大風(fēng)險(xiǎn)的器械在進(jìn)行臨床研究前，試驗(yàn)發(fā)起人必須向FDA和機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)(Institutional Review Board，簡稱IRB)提出申請，在經(jīng)這兩個(gè)機(jī)構(gòu)審查并獲得批準(zhǔn)后，臨床研究方可開展。而不具有重大風(fēng)險(xiǎn)的器械在進(jìn)行臨床研究前，試驗(yàn)發(fā)起人只需向IRB提出申請，經(jīng)審查獲得批準(zhǔn)后臨床研究即可開展。下面將對這兩種不同的臨床研究管理方式進(jìn)行簡要的說明。

(一) 具有重大風(fēng)險(xiǎn)的器械(Significant Risk Device)

在21CFR812.3中，對具有重大風(fēng)險(xiǎn)的器械定義為：植入人體，用于支持或維持生命，對于診斷、治療、減輕或處理疾病有重要作用或者防止人體健康受到損害的器械。

如果試驗(yàn)發(fā)起人判斷擬進(jìn)行臨床研究的器械為具有重大風(fēng)險(xiǎn)的器械，那么試驗(yàn)發(fā)起人應(yīng)當(dāng)按照21CFR812.20的要求向FDA提交一份完整的IDE (Investigational Device Exemptions)申請的同時(shí)，按照21CFR812.25和21CFR812.27的要求向IRB提交臨床研究計(jì)劃和預(yù)先研究報(bào)告。

FDA在收到發(fā)起人遞交的IDE申請后，將會(huì)通知發(fā)起人受到申請的日期，并給予該IDE申請一個(gè)編號。而IRB在收到發(fā)起人遞交的臨床研究計(jì)劃和預(yù)先研究報(bào)告后，會(huì)對這些資料進(jìn)行審查，并有權(quán)作出批準(zhǔn)、要求改進(jìn)和拒絕批準(zhǔn)的決定，而這些決定都將被發(fā)送給FDA。通常FDA會(huì)根據(jù)IRB的建議并依據(jù)21CFR812.30的規(guī)定在30日內(nèi)作出批準(zhǔn)、有條件批準(zhǔn)、拒絕批準(zhǔn)或撤銷批準(zhǔn)的決定，書面通知發(fā)起人。如發(fā)起人收到拒絕批準(zhǔn)或撤銷批準(zhǔn)的通知，如發(fā)起人對上述通知持有異議，可以依據(jù)21CFR第16部分的規(guī)定提請聽證。

在IDE申請被FDA批準(zhǔn)之后，發(fā)起人必須保證進(jìn)行臨床研究的器械符合21CFR812.5(標(biāo)簽)、21CFR812.43(挑選研究和監(jiān)管人員)、21CFR50(受試者知情同意書)、21CFR812.46(監(jiān)管研究)、21CFR812.7(禁止宣傳和其他行為的禁令)、21CFR812.140(記錄)和21CFR812.150(報(bào)告)的要求后，方可開展臨床研究。在臨床研究的過程中，IRB應(yīng)當(dāng)按照21CFR56部分的規(guī)定對臨床研究進(jìn)行持續(xù)審查，F(xiàn)DA在臨床研究的過程中，可以對諸如設(shè)備存在的任何場所、記錄以及病人記錄等內(nèi)容進(jìn)行任何方式的檢查，始終確保臨床研究符合法規(guī)要求。

(二) 具有非重大風(fēng)險(xiǎn)的器械(Non-Significant Risk Device)

具有非重大風(fēng)險(xiǎn)的器械即是除具有重大風(fēng)險(xiǎn)器械以外的器械，此類器械進(jìn)行臨床研究不必向FDA提交IDE申請，只需按照21CFR812.2(b)的要求直接向IRB提交簡略IDE申請，并提交擬進(jìn)行臨床研究的地點(diǎn)和判斷擬進(jìn)行臨床研究的器械不具有重大風(fēng)險(xiǎn)的依據(jù)。如果IRB不同意并且判斷該器械具有重大風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)起人必須在5個(gè)工作日內(nèi)將此信息報(bào)告給FDA，F(xiàn)DA如果判斷該器械為具有非重大風(fēng)險(xiǎn)的器械，并且在此問題上與IRB進(jìn)行溝通并取得一致意見，將會(huì)批準(zhǔn)這個(gè)IDE申請。

而一旦IDE申請被FDA或IRB批準(zhǔn)之后，發(fā)起人也必須保證進(jìn)行臨床研究的器械符合21CFR812.5(標(biāo)簽)、IRB的批準(zhǔn)、21CFR50(知情同意書，除非IRB根據(jù)21CFR56.109C的要求予以豁免)21CFR812.46(監(jiān)管研究)、21CFR812.140(記錄)、21CFR812.150(報(bào)告)、研究者的記錄和報(bào)告以及21CFR812.7(禁止宣傳和其他行為的禁令)的要求后，方可開展臨床研究。在臨床研究的過程中，IRB應(yīng)當(dāng)按照21CFR56部分的規(guī)定對臨床研究進(jìn)行持續(xù)審查，F(xiàn)DA在臨床研究的過程中，可以對諸如設(shè)備存在的任何場所、記錄以及病人記錄等內(nèi)容進(jìn)行任何方式的檢查，始終確保臨床研究符合法規(guī)要求。

任何一個(gè)被批準(zhǔn)的臨床研究在開始后進(jìn)行的過程中，如果需要對臨床研究計(jì)劃有所改變，應(yīng)當(dāng)按照21CFR812.35的規(guī)定向FDA或者IRB提交相應(yīng)的資料，如需FDA的批準(zhǔn)，臨床研究應(yīng)當(dāng)在FDA批準(zhǔn)后方可繼續(xù)進(jìn)行。

六、上市后監(jiān)管

FDA要求生產(chǎn)企業(yè)保證產(chǎn)品是在符合GMP要求的條件下生產(chǎn)出來的。在產(chǎn)品上市后，F(xiàn)DA會(huì)通過質(zhì)量體系檢查，建立追溯制度，不良事件報(bào)告，召回等手段來進(jìn)行監(jiān)管。

(一)質(zhì)量體系檢查

對于I類產(chǎn)品，F(xiàn)DA一般每四年檢查一次質(zhì)量體系，對于II、III類產(chǎn)品，F(xiàn)DA一般每兩年檢查一次質(zhì)量體系。但若發(fā)現(xiàn)問題，F(xiàn)DA可隨時(shí)對生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行檢查。并且，F(xiàn)DA可通過發(fā)警告信、扣押產(chǎn)品、強(qiáng)制召回產(chǎn)品等手段進(jìn)行行政處罰，還可以通過新聞媒介影響生產(chǎn)企業(yè)。

(二)追溯制度

美國聯(lián)邦法規(guī)21CFR821部分規(guī)定了對于在設(shè)備單位外使用的用于支持、維持生命的設(shè)備或永久植入性設(shè)備，例如：心血管永久起搏電極，人工心臟瓣膜，直流除顫器等，產(chǎn)品制造商和銷售商應(yīng)當(dāng)建立追溯制度，確保產(chǎn)品從生產(chǎn)開始，到銷售網(wǎng)絡(luò)(包括批發(fā)商、零售商、租賃商、其他商業(yè)企業(yè)、設(shè)備使用單位和得到許可的從業(yè)者)，到使用設(shè)備的患者這一系列環(huán)節(jié)都是可追溯的，保證已上市產(chǎn)品的有效性。

(三) 不良事件報(bào)告

美國聯(lián)邦法規(guī)21CFR803部分規(guī)定了不良事件報(bào)告制度，要求醫(yī)療器械的制造商、進(jìn)口商和使用單位，必須對已經(jīng)造成的死亡和嚴(yán)重傷害事件，或正在引起并可能造成的死亡和嚴(yán)重傷害事件的醫(yī)療器械，必須建立和維護(hù)不良事件檔案，并向FDA提交詳細(xì)的報(bào)告。同時(shí)，還要求醫(yī)療器械分銷商也要保留不良事件記錄。

(四) 召回

生產(chǎn)企業(yè)如對已上市的醫(yī)療器械發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題，可以自行將產(chǎn)品召回，避免造成進(jìn)一步的傷害。而美國聯(lián)邦法案21CFR810部分則規(guī)定了美國食品藥品監(jiān)管部門在監(jiān)管過程中行使召回權(quán)力的程序，在其監(jiān)管過程中，一旦發(fā)現(xiàn)醫(yī)療器械很可能導(dǎo)致嚴(yán)重不利于健康的后果或致人死亡，F(xiàn)DA可以下達(dá)一個(gè)停止銷售的命令。在命令下達(dá)之后，生產(chǎn)企業(yè)可以按照21CFR810.11的規(guī)定申請規(guī)章聽證，規(guī)章聽證可能會(huì)做出維持停止銷售、修改停止銷售和通告命令或強(qiáng)制要求生產(chǎn)企業(yè)召回醫(yī)療器械的決定。一旦FDA向生產(chǎn)企業(yè)發(fā)出了強(qiáng)制召回的命令，那么，所有已經(jīng)流入市場的醫(yī)療器械均應(yīng)當(dāng)被召回，以保證不對人體健康造成更大的傷害。

七、其他

(一)出口證明(CFG)

為了使美國生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的醫(yī)療器械能夠出口到世界其他國家或地區(qū)，F(xiàn)DA會(huì)給擬出口的器械開具致外國政府證書(CERTIFICATE TO FOREIGN GOVERNMENT，簡稱CFG)，在這個(gè)證書上會(huì)記載有下列信息：

(1)證書編號;

(2)產(chǎn)品名稱(如擬出口的產(chǎn)品較多，會(huì)以附頁形式列出);

(3)生產(chǎn)企業(yè)或者分銷商的名稱和地址;

(4)所載產(chǎn)品在美國市場上已有銷售;

(5)生產(chǎn)所載產(chǎn)品的工廠符合GMP的要求;

(6)簽署人簽名、職位、單位;

(7)公證人簽名、所屬公證機(jī)構(gòu)、公證權(quán)截止日期;

(8)證書生效期、有效期。

(二)由生物制品評價(jià)研究中心(CBER)負(fù)責(zé)管理的產(chǎn)品

根據(jù)1991年CDRH和CBER之間的諒解備忘錄，有部分醫(yī)療器械由CBER負(fù)責(zé)管理，具體項(xiàng)目如下：

(1)與生物試劑共同使用的質(zhì)量評價(jià)(QA)試劑。

(2)用于許可的生物制品的血漿去除機(jī)。

(3)用于血庫的儀器、軟件及數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)。

(4)用于供體篩查檢測的試劑，如：乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎病毒核心抗體(HBc)、丙型肝炎病毒(HCV)等。

(5)血紅細(xì)胞試劑。

(6)用于HIV-1/2和HTLV-I/II檢測的試劑。

(7)填充RhoD的注射器/采血管(syringes)。

(三)收費(fèi)情況

FDA依據(jù)美國聯(lián)邦法律的規(guī)定，對涉及醫(yī)療器械的不同種類的申請項(xiàng)目規(guī)定了不同的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，表3給出了FDA在2008-2012年這段時(shí)間內(nèi)，對不同種類醫(yī)療器械申請項(xiàng)目執(zhí)行的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)：

申請類型對應(yīng)情況標(biāo)準(zhǔn)收費(fèi)金額小規(guī)模公司(收入總額或銷售額小于1億美元)收費(fèi)金額

上市前批準(zhǔn)

包括PMA、PDP、PMR、BLA申請①185,000美元46,250美元

小組追蹤PMA補(bǔ)充申請②138,750美元34,688美元

180天PMA補(bǔ)充申請③27,750美元6,938美元

實(shí)時(shí)PMA補(bǔ)充申請④12,950美元3,237美元

上市前通告(510K)申請3,404美元1,702美元

III類產(chǎn)品周期性報(bào)告6,475美元/年1,619美元/年

機(jī)構(gòu)注冊1,706美元

由CDRH出具的出口證明(CFG)對由同一個(gè)生產(chǎn)企業(yè)在同一生產(chǎn)場所生產(chǎn)的一個(gè)或多個(gè)產(chǎn)品申請CFG：正本175美元，每申請1個(gè)副本加收15美元(包括與正本同時(shí)申請或得到正本后的補(bǔ)充申請)

表3 常見醫(yī)療器械注冊申請費(fèi)用一覽表

注：①收入總額或銷售額小于3000萬美元的公司申請第一個(gè)PMA時(shí)，F(xiàn)DA將給予其豁免PMA收費(fèi)的優(yōu)惠政策。

②當(dāng)產(chǎn)品設(shè)計(jì)或者性能發(fā)生重大變化，或者器械具有新的預(yù)期用途并且通常需要臨床數(shù)據(jù)來支持。

③產(chǎn)品組成、原材料、設(shè)計(jì)、規(guī)格、軟件、顏色添加劑和標(biāo)簽發(fā)生重大變化。

④諸如生產(chǎn)工藝、滅菌、標(biāo)簽、軟件或者設(shè)計(jì)的次要變化。